Det hele starter med en cut-scene, hvor man følger Nate Drake og journalisten Elena`s undervandsøgen efter Francis Drake´s kiste( og ja, det er Nate´s forfader), der skulle befinde sig et sted i Stillehavet. efter at have fragtet det om bord og åbnet kisten, finder de en lommebog, istedet for et lig. allerede her starter spændingen, da nogle "usle og gemene"pirater forsøger at entre båden. efter en del skud udveksling og øretæve uddeling, kommer Nate´s ven Sully til undsætning og får trioen fragtet i sikkerhed.

Efter at have studerret dagbogen, viser det sig at den vil føre dem til den sagnomspundne by Eldorado, så Nate og sully vælger at efterlade Elena alene på molen, så de kan jagte skatten uden den medie bevågenhed, der normalt følger i kølvandet på en Journalist. Dagbogen fører dem til en øde ø, hvor man lærer hvordan man virkelig styrer Nate igennem alle de forhindringer, som en skjult ø kan byde på.
 
 
Først og fremest lærer man, hvordan man springer rundt på søjler, bestiger klippevægge og hvordan man tænker logisk, hvilket er et stort plus i dette spil. halvvejs gennem denne ø støder man så på nogle pirater, som Sully skylder penge, det er her man også finder ud af, at der er altså også en del intriger bygget ind i spillet.
 
Grafikken er rigtig flot lavet, især den i bagrunden, men…der er altid et men. Nogle steder i spillet skyder man på en tønde og den sprænger både kæmpe stenvægge ned og får biler til at flyve flere meter, men andre steder hvor eksplosinstønderne står klods op af jeep eller nogli trækasser får de ikke så meget son en ridse (underligt).